Onderzoeksbeurzen

Dr. Caitlin Hudac - Onderzoeker

Een beter begrip van hoe de hersenen werken SETBP1 haploinsufficiëntie stoornis (SETBP1-HD) zal nuttig zijn om te voorspellen welke behandelingen het meest succesvol zullen zijn. We zullen gegevens verzamelen en biologische markers (of biomarkers) bouwen die vastleggen hoe individuen ermee omgaan SETBP1-HD-focus en leer over de wereld. Onze biomarkers maken gebruik van elektro-encefalografie (EEG) om hersenelektriciteit over het hoofd vast te leggen van meer dan 100 opnamelocaties op een natte dop. We verzamelen gegevens van nog eens 25 deelnemers SETBP1-HD met behulp van mobiele EEG-gegevensverzameling. Cruciaal is dat deze studie de eerste zal zijn die deze biomarkers in de hersenen koppelt aan klinische profielen op het gebied van taal, cognitie en aandacht. Dit project zal valide en betrouwbare biomarkers produceren die kunnen worden gebruikt als uitkomstmaten om de behandeling en interventies te verbeteren en klinische onderzoeken vooruit te helpen.

Dokter Barbara Bailus - Onderzoeker

SETBP1-ZvH is een zeldzame neurologische aandoening die wordt veroorzaakt door onvoldoende niveaus van SETBP1 eiwit. Het doel van deze subsidie ​​is om de mogelijkheden te verkennen om de niveaus van SETBP1 via twee verschillende benaderingen. De eerste benadering zal gericht zijn op resultaat SETBP1 eiwit in de hersenen met behulp van een nieuw leveringssysteem dat kan functioneren als een "sleutelkaart" voor de hersenen. De tweede benadering zou de CRISPR-technologie gebruiken om het niveau van SETBP1 eiwit wordt gemaakt van de resterende kopie van het gen. Beide technologieën maken gebruik van de "keycard"-leveringstechnologie. Het werk zal worden gedaan in menselijke cellen. Als dit succesvol is, zou dit een potentiële therapeutische strategie kunnen zijn voor SETBP1-HD.

Professor Simon Visser - Onderzoeker

Dr. Bregje van Bon - Mede-onderzoeker

Maggie Wong - Onderzoeker

SETBP1 haploinsufficiëntie is een zeldzame aandoening die wordt veroorzaakt door DNA-veranderingen die leiden tot een verminderde hoeveelheid van de SETBP1 eiwit. Personen met SETBP1 haploinsufficiëntiestoornis vertoont expressieve spraakstoornissen, milde tot matige ontwikkelingsachterstanden en een reeks aanvullende symptomen. Tot op heden weten we nog weinig over hoe de SETBP1 eiwit werkt, en waarom onvoldoende hoeveelheden van dit eiwit het menselijk brein aantasten, wat leidt tot een stoornis. Ons onderzoek is gericht op het bestuderen van de moleculaire en cellulaire routes die zijn veranderd in SETBP1-haploinsufficiëntiestoornis, en om te begrijpen hoe deze zich verhouden tot de klinische kenmerken van patiënten, met behulp van uitgebreide informatieve hulpmiddelen, waaronder stamcellen en hersenorganoïden die we al in het laboratorium hebben vastgesteld. Uiteindelijk hopen we dat analyses van SETBP1 (dys)functie in het laboratorium kan fundamentele inzichten bevorderen SETBP1 functies tijdens de ontwikkeling van de hersenen en helpen bij de therapeutische ontwikkeling van de aandoening.

Professor Angela Morgan – Onderzoeker & Olivia van Reyk - Onderzoeksassistent

Spraaktracker bouwt voort op een vorig SETBP1 recent gepubliceerd onderzoek waaruit blijkt dat spraak- en taalontwikkeling een kernuitdaging is voor kinderen met SETBP1 haploinsufficiëntie stoornis. In deze nieuwe studie onderzoekt het spraak- en taalteam onder leiding van Angela Morgan van het Murdoch Children's Research Institute spraak en taal in de loop van de tijd. Deze gegevens zullen ons allemaal helpen de prognose beter te begrijpen en helpen bij het ontwikkelen van meer gerichte spraaktherapieën voor mensen met SETBP1 haploinsufficiëntie stoornis.

Dr. Trina Geye - Onderzoeker

Dokter Stephanie Robertson - Mede-onderzoeker

Dit is een project ontwikkeld door onderzoekers/artsen en de families in de SETBP1-HD-gemeenschap. De SETBP1 Society president is medeleider van het onderzoek. Als u deelneemt, wordt u gevraagd om gestandaardiseerde beoordelingen in te vullen. De gegevens die we verzamelen, zullen ons begrip ervan vergroten SETBP1 HD en bieden evidence-based informatie en middelen aan de families. Dit project is een direct resultaat van de ouderervaringsenquêtes die in 2021 zijn afgerond en maakt deel uit van de behoefteanalyse van de gemeenschap.

Dokter Maria Chahrour - Onderzoeker

SETBP1 is een eiwit dat zich bindt aan het genoom en de genexpressie reguleert. Mutaties die leiden tot verlies van de helft van de hoeveelheid van dit eiwit veroorzaken SETBP1 haploinsufficiëntiestoornis, gekenmerkt door een verstandelijke beperking, autismespectrumstoornis, motorische en taalstoornissen, naast een reeks aanvullende neurologische fenotypes. In dit voorstel onderzoeken we de celtype-specifieke rol van SETBP1 in de hersenen en identificeert de interactoren ervan. We zullen eencellige genomische technologie gebruiken op hersenweefsel van de gevestigde Setbp1indel-muismodel dat slechts de helft van de hoeveelheid bevat SETBP1 eiwit en dus modellen SETBP1 haplo-insufficiëntiestoornis. Resultaten van onze voorgestelde onderzoeken zullen het begrip verdiepen van hoe verstoringen in dit gen tot ziekte leiden en zullen de ontwikkeling van gerichte therapieën informeren.

Dokter Maria Aristizabal - Onderzoeker

Dr. Alexander Little - Mede-onderzoeker

Ons doel is om te begrijpen waarom afgenomen SETBP1 functie leidt tot SETBP1 haploinsufficiëntie stoornis (SETBP1-HD). Om deze vraag te beantwoorden, zullen we een zebravismodel van de aandoening genereren met behulp van geavanceerde genetische manipulatiemethoden om mutaties te introduceren die vaak worden waargenomen in SETBP1-ZvH-patiënten. Dit model zal worden onderzocht op kenmerken die typerend zijn voor SETBP1-ZvH-patiënten en gebruikt om te begrijpen hoe deze ontstaan ​​op moleculair niveau, informatie die cruciaal is voor het toekomstige ontwerp en de ontwikkeling van therapeutische interventies.

Dr. Vanessa Fear - Onderzoeker

SETBP1 haplo-insufficiëntiestoornis wordt veroorzaakt door de novo mutaties in SET-bindend eiwit 1 (SETBP1). Het klinische fenotype wordt gekenmerkt door intellectuele achterstand, milde motorische ontwikkelingsachterstand, spraakstoornis, gedragsproblemen, hypotonie, slechtziendheid en milde dysmorfe gelaatstrekken. Er is echter een gebrek aan informatie over de moleculaire mechanismen die leiden tot SETBP1-HD. Bovendien, terwijl sequencing van de volgende generatie snel potentieel identificeert SETBP1 genetische varianten veel van deze zijn nieuw met een onbepaalde functie bij ziekte. Dienovereenkomstig moeten deze nieuwe varianten worden geclassificeerd als een variant van onzekere significantie (VUS) en kan de patiënt geen diagnose krijgen. Deze studie zal CRISPR-genediting en neuronale ziektemodellering gebruiken om te identificeren: SETBP1 aandoening ziektespecifieke moleculaire routes, om het ziektemechanisme beter te begrijpen en om potentiële cellulaire doelen voor behandeling te identificeren. Daarnaast is een SETBP1 VUS, zal worden beoordeeld als ziektepathogeen of goedaardig, wat het vermogen van deze methodologie aantoont om te vergemakkelijken SETBP1 haploinsufficiëntie patiënt diagnose.

Dr. Jerome Baudry

Het project zal de eerste op structuur gebaseerde benadering voor het ontdekken van geneesmiddelen zijn SETBP1 behandeling. Het project zal 1) een gedeeltelijke structuur van de SETBP1 eiwit, met name het gebied rond het degron-motief en het nabijgelegen gebied. 2) karakteriseer de interactie van het degron-motief met het SCF-TrCP1 E3-ubiquitine-ligase dat bindt SETBP1 voor ubiquitinatie. 3) Voer virtuele screening uit van chemische databases om potentiële chemische modulatoren van de ubiquitine-ligase/SETBP1 interactie.

Dr. Audrey Brumback - Onderzoeker

Kinderen met neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals SETBP1 gerelateerde stoornissen hebben vaak uitdagingen bij het uitvoerende functioneren - een breed scala aan vaardigheden om de aandacht te vestigen, afleidingen weg te filteren, impulsen te beheersen, taken te prioriteren en doelen te stellen en te bereiken. De meeste uitvoerende functies zijn afhankelijk van het deel van de hersenen dat de prefrontale cortex wordt genoemd. In het voorgestelde werk zullen we een muismodel gebruiken om te bestuderen hoe veranderingen in het SETBP1 gen beïnvloeden de activiteit van prefrontale cortexneuronen. Begrijpen hoe prefrontale cortexneuronen verschillen in hun activiteit, is een belangrijke stap om te begrijpen waarom mensen met SETBP1 gerelateerde stoornis hebben zoveel uitdagingen met het uitvoerende functioneren.

Dr. Rocco Piazza - Onderzoeker

Dr. Alessandro Sessa - Mede-onderzoeker

Dr. Luca Mologni - Mede-onderzoeker

Verwijderingen van sub-megabases die plaatsvinden in SETBP1 locus zijn verantwoordelijk voor het ontstaan ​​van SETBP1 haploinsufficiëntie (SH), een aandoening die wordt gekenmerkt door verschillende gradaties van verstandelijke beperking, ontwikkelings- en spraakvertragingen. Het is momenteel niet bekend of (i) SETBP1 haploinsufficiëntie is schadelijk in het begin van de hersenontwikkeling en (ii) de correctie van de SETBP1 niveaus zijn voldoende om de SH-gerelateerde symptomen terug te draaien. Dit beperkt de mogelijkheid om bij symptomatische patiënten nieuwe moleculaire therapieën op basis van gencorrectie te bedenken.
Hier stellen we voor om een ​​reversibel knock-out muismodel voor het SH-syndroom te genereren en functioneel te valideren. Het hierin gepresenteerde project zal inzichtelijke informatie verschaffen over de moleculaire gevolgen van de reactivering van SETBP1 eiwit in een knock-out / haplo-onvoldoende model dat het SH-syndroom nabootst. Ons in vivo model zal een waardevol platform vormen om de moleculaire mechanismen te ontleden die ten grondslag liggen aan de hersenbeschadiging die volgt SETBP1 haploinsufficiëntie en om het effect van te bestuderen SETBP1 reactivering op verschillende tijdstippen tijdens de levensduur van het muismodel.

Dr. Carl Ernst - Onderzoeker

Voor dit project zullen we modelleren SETBP1 deficiëntiesyndroom met behulp van hersenachtige cellen die zijn afgeleid van mensen met SETBP1 functieverliesmutaties in één kopie van het gen. We zullen de interactie tussen onderzoeken SETBP1 en zijn bindende partner SET en hoe dit complex remt op een fundamentele regulator in cellen genaamd PP2A. Ons idee is dat functieverlies van SETBP1 leidt tot te veel activiteit (gedeeltelijk verlies van het remsysteem) van PP2A en het is dit mechanisme dat leidt tot de symptomen die consistent zijn met ziekte. PP2A is een hoofdschakelaar die veel eiwitten kan activeren en deactiveren, en is een belangrijk doelwit voor therapeutische initiatieven bij kanker. Met behulp van moleculen die door wetenschappers zijn ontwikkeld om PP2A te richten op niet-gerelateerde kankersyndromen, willen we deze medicijnen testen SETBP1-deficiënte cellen om te bepalen of een PP2A-functie naar een gezond niveau kan worden hersteld. Ons algemene doel is om te bepalen of moleculen effectief zijn bij het herstellen van de rem op PP2A zonder grote bijwerkingen.

Prof Dr. Simon Fisher - Onderzoeker
Dr. Maggie Wong - Onderzoeker

Dr. Bregje van Bon
Co-Investigator

SETBP1 aandoening is een zeldzame aandoening veroorzaakt door DNA-veranderingen die leiden tot een verminderde hoeveelheid van de SETBP1 eiwit. Personen met SETBP1 stoornis vertoont expressieve spraakstoornissen, milde tot matige ontwikkelingsachterstanden en een reeks aanvullende symptomen. Tot op heden zijn er slechts enkele rapporten waarin individuen worden beschreven SETBP1 stoornis is gepubliceerd en ons begrip van de klinische kenmerken en waarschijnlijke uitkomsten is beperkt. Bovendien weten we nog steeds weinig over hoe de SETBP1 eiwit werkt, en waarom onvoldoende hoeveelheden van dit eiwit het menselijk brein beïnvloeden, wat leidt tot een aandoening. Ons onderzoek is gericht op het opzetten van informatieve hulpmiddelen in het laboratorium voor het bestuderen van de moleculaire en cellulaire paden die zijn veranderd SETBP1 stoornis en om te begrijpen hoe deze verband houden met de klinische kenmerken van patiënten. We zijn van plan deze doelen te bereiken door 1) fibroblasten en / of perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) te verzamelen van patiënten met de novo heterozygoot functieverlies SETBP1 mutaties en gematchte controles, 2) afleiden en valideren van iPSC's (geïnduceerde pluripotente stamcellen) van patiënten en controles, 3) heterozygoot genereren SETBP1 knock-out iPSC-lijnen via CRISPR / Cas9-genbewerking, en 4) karakteriseren van menselijke cellulaire modellen die dragen SETBP1 mutaties. Uiteindelijk hopen we dat analyses van SETBP1 (dys) functie in het laboratorium kan helpen bij de therapeutische ontwikkeling van de aandoening.